Nanotehnologija, propisi o lekovima, njen uticaj na terapeutski efekat lekova i mogućnosti upotrebe

NANOTECHNOLOGY, THE DRUG LEGISLATION AND ITS IMPACT ON THE THERAPEUTIC EFFECT OF DRUGS AND THE POSSIBILITY OF USING

Silvestra Kobal*, Armin Tomašič**, Peter Levstek***, Alenka Dovč*, Tomaž Snoj*

Sažetak

Nanotehnologija je multidisciplinarna oblast koja je svakako neophodno potrebna za budići razvoj postojećih i novih proizvodnih tehnologija u farmaceutskoj industriji koje se brzo usavršavaju od idejnog koncepta do konkretnih rešenja. Veoma važna osobina nanotehnologije je njena fleksibilnost i sposobnost da se prilagodi potrebama na području dijagnostike patoloških stanja i terapije kako u humanoj tako i u veterinarskoj medicini.

Mada nanotehnologija i nanomateriali već imaju veliki uticaj na svakodnevni život čoveka, jako brzi razvoj na području nanotehnologije i nanomateriala zakonski propisi ne mogu a i ne prate. Zakonski propisi su na tom području slabo prilagođeni zahtevima tog područja tako u državama Evropske zajednice kao i u svetu.

Abstract

Multidisciplinary nanotechnology is undoubtedly a part of the further development of existing and new technologies in the pharmaceutical industry. It is rapidly changing from ideas to concrete solutions. An important role of the nanotechnology is its flexibility and ability to adapt to the needs of diagnostic of pathological processes and therapy in both human and veterinary medicine.

Although nanotechnology has already strongly affected our lives, legislation cannot follow its rapid development. Missing legislation is a trial in the EU member states and worldwide.

Uvod

Nanotehnologija je multidisciplinarni pristup planiranju, izradi, karakterizaciji i upotrebi materijala, struktura i sistema uz savlađivanje materijala u nano području. U nano području fizička, kemijska i biološkasvojstva materijala značajno se razlikuju od osobina izvornog materijala, što je i osnova za njihovo korišćenje . (1, 2, 5).

Zbog pojave neželjenog efekta leka ponekad se moraju prilagoditi doze leka a u težim slučajevima čak i prekinuti terapiju što svakako utiče na dužinu a i sam uspeh lečenja. Uklapanje leka u nanotransportne sisteme ima mnoge prednosti nad upotrebom drugih formulacija. Prednosti se manifestiraju u zaštiti leka pred brzom razgradnjom, sprečavanju prevremene intereakcije između leka i okoline , u boljem ulasku leka u određene ćelije i tkiva, u kontrolisanom oslobađanju leka kao i u boljem transportu leka u ciljna tkiva ili ćelije orgnizma čoveka ili životinje. Procesom uključivanja l eka u nanotransportne sisteme koji aktivno ili pasivno ciljaju na tačno određene, ciljne ćelije terapevt može pacijenta zaštititi pred mnogim neželjenim efektima određenog leka. Bezbednost nanotransportnih sistema je danas jako malo i nedovoljno istražena. Toksičnost nanotransportnih sistema danas objašnjavaju sa oslobađanjem reaktivnih kiseoničnih metabolita i interakcijom nanotransportnog sistema sa imunskim sistemom čoveka ili životinje kao i sa nedovoljno specifičnim osobinama nanotransportnog sistema. Reaktivni metaboliti kiseonika mogu izazvati lipidnu peroksidaciju, oštečenje genetskog materijala i denaturaciju proteina. Sve te promene mogu biti uzrok apoptoze ćelije. Nanotransportni sistemi mogu izazvati i humoralni imuni odgovor. U tom slučaju se antitela mogu usmeriti protiv osnovni strukturi nanotransportnega sistema ili pak protiv određenom ligandu, koji se nalazi na njihovoj površini. Antitela protiv određenom ligandu predstavljaju veću opasnost za organizam, jer se mogu usled unakrsne reakcije vezati i inaktivirati organizmu sobstvene molekule (3., 4., 5.).

Mada nanotehnologija i nanomateriali već imaju veliki uticaj na svakodnevni život čoveka, jako brzi razvoj na području nanotehnologije i nanomateriala zakonski propisi ne mogu a i ne prate. Zakonski propisi na tom području nisu prilagođeni zahtevima o efikasnosti, neškodljivosti i uticaju na okolinu tih materiala, kako u svetu tako i u državama Evropske zajednice .

Uprkos izuzetnim dostignućima u nanotehnologiji ona još uvek izaziva zabrinutost profesionalne i sekularne javnosti zbog mogućnosti rizika po zdravlje ljudi i životinja. Nanočestice mogu uči u organizam ljudi ili životinja preko kože i sluzokože, respiratornog ili digestivnog trakta a od tu jih krv prenosi po organizmu.

Ukoliko se žele nanotehnološki proizvodi upotrebiti kod ljudi ili životinja, onda ti proizvodi moraju ti proizvodi biti i efikasni i bezbedni. Da bi se postigla oba cilja moraju biti upotrebljena biološka znanja kao i biogene ili barem poznate i dozvoljene komponente. Obzirom na osobine nanomaterijala sve se više ističe zahtev, da se oni ispituju kao potpuno nove supstancije i da se kao takve i posebno registriraju. Kombinujuči navedene komponente u funkcionalnu nanotransportnu celinu zahteva specifične biofizičke i biokemijske osobine.

Nanotehnologija je multidisciplinarna oblast koja je svakako neophodno potrebna za budići razvoj postojećih i novih proizvodnih tehnologija u farmaceutskoj industriji koje se brzo usavršavaju od idejnog koncepta do konkretnih rešenja. Veoma važna osobina nanotehnologije je njena fleksibilnost i sposobnost da se prilagodi potrebama na području dijagnostike patoloških stanja i terapije kako u humanoj tako i u veterinarskoj medicini.

Nanočestice su postale interesantne u proizvodnji različitih oblika lekova jer omogućavaju produženo oslobađanje lekovite substance a time i produženu ciljanu terapiju. Koriščenje nanotehnologije u farmaceutskoj industiji naročito je optimalno za lekovite substance kojima se na taj način značajno poveća bioraspoloživost i terapijska vrednost, što opravdava cenu i potrošeno vreme za razvoj novog farmacevtskog oblika uz upotrebu nanotehnologije. Nanotehnologija se najčešče upotrebljava za prirodno aktivne peptide, proteine, hormone i vakcine koji se upotrebljavaju za protitumorsku i hormonsku terapiju, kontracepciju i vakcinaciju. Uprkos strogim uslovima proizvodnje nanočestica, postupak polimerizacijske tehnike za takve labilne materiale nije pogodna. Pošto struktura prirodnih polimera značajno utiče na distribzciju nanočestica u organizmu, kinetiku lekovite substance, stabilnost lekovite substance i na niz drugih osobina lekovite substance, paralelno sa razvojem nanotehnologije se razvija i hemija polimera i kopolimera (6, 7).

Metode za izradu nanočestica koje su primerne za potrebe farmaceutske industrije su one koje upotrebljavaju superkritični raztvarači u kojih nanočestice ne sadže ostatke organskih rastvarača a celokupna proizvodnja se obavlja pod aseptičnim uslovima.

Biološko razgradivi polimeri nanočestica predstavljaju obećavajuće transportere za ciljno uvođenje različitih lekovitih substanci, jer oni omogućavaju kontrolisano oslobađanje, poboljšanu stabilnost i niže doze lekovite substance što sve utiče na smanjenje neželjenih efekata lekovite substance. Za što veću efekasnost nanočestica važan je optimalan način unosa u ciljne ćelije kao i što manja toksičnost samih nanoćestinja i njihovih degradacionih proizvoda.

Efikasnost nanoćesica može biti povećana promenom određenih parametara kao što su vrsta i sastav polimera, metoda primene, veličine, površinske hidrofobnosti itd. Model za optimizaciju pripreme i upotrebe polimernih nanoćestica predstavljaju ćelijske kulture uz pomoć kojih se pre svega utvrđuju sposobnosti ulaska nanoćestica i ugrađivanje lekovite substance u ciljane ćelije kao i toksične osobine polimera, koji sastavljaju nanoćestice transportnog sistema.

Ćeliskim modelima možemo utvrditi osnovni mehanizam uvođenja nanočestica kroz ćelisku membranu, subćelisku lokaciju nanočestica kao i proces razgradnje oslobođene lekovite substancije ili njenih degradacionih proizvoda. (8, 9).

Nanoemulzije i mikroemulzije spadaju u koloidne transportne sistem i predstavljaju disperzije dve tečnosti koje se međusobno ne mešaju a veličina njihove unutrašnje faze je u nanometarskom opsegu. Postavljanje jasnih granica između nanoemulzije i mikroemulzije je ćesto nemoguća jer su inače različiti sistemi u pojedinim slučajevima po osobinama veoma blizu (8, 9).

Nanoemuzije in mikroemulzije su kao i sve emulzije sastavljene iz vodene faze, uljane faze i emulgatora. Klasične i mikroemulzije su pripremljene iz sintetičkih sastojaka, a nanoemulzije iz fizioloških sastojaka. U nanoemulziji se najčešče kao emulgator upotrebljavaju fosfolipidi i lecitin (8, 9). Same osobine nanoemulzij i mikroemulziji zavise od veličine kapljica i koncentracije emulgatorja.

Nanoemuzije in mikroemulzije predstavljaju stabilnu disperziju ulja u vodi koje zbog mnogih prednosti predstavljaju obećavajuće nanotransportne i mikrotransportne sisteme za različite lekovite substance kao i za različite načine primene (peroralno, parenteralno i topikalno na kožu ili sluzokožu. Ovi transportni sistemi spadaju među novije sisteme za koje je bilo obavljeno več više različitih istraživanja . Međutim, njihova primena u farmaceutskoj industriji još uvek nije široko rasprostranjena. Za integraciju

ovih sistema u nove proizvode, kako za upotrebu u humanoj tako i za upotrebu u veterinarskoj medicini moraće se poštovati mnogi faktori, uključujući pre svega njihovu fiziološku prihvatljivost (8, 9).

Nanoemulzije koje imaju kapljice veličine 200 do 400 nm več se odavno upotrebljavaju kao nutritivne infuzije. Zbog mogućnosti sterilizacije i dobre stabilnosti nanoemulzija ove su se emulzije počele iztraživati i za potrebe nanotransportnih sistema za lekovite substance (8).

Kao transportni sistem za formulacije za dermalnu upotrebu su pogodne nanoemulzije kao i mikroemulzije. Kapljice fosfolipida u nanoemulzijama imaju afinitet za stratum corneum epiderma. Kpaljice ulaze u stratum corneum, gde se udruže sa kožnim lipidima, a pri tome se oslobodi ugrađena aktivna substanca. Prilikom ove upotrebe nanoemulzije pored uloge transportnog sistema još i aktivno učestvuju u interakciji sa stratum corneum i time povećaju vlažnost a smanjuju hrapavost kože (8, 9).

LITERATURA

1. Mnenje Evropskega ekonomsko-socialnega odbora o sporočilu Komisije K evropski strategiji za nanotehnologijo 2005. Ur l EU 2005/C, 157/03.

2. National nanotechnology Initiative, What is nanotechnology. Dosegljivo na http://www.nano.gov/html/facts/whatIsNano.html.

3. Perr D, Karp JM, Hong S, Farokhzad OC, Margalit R, Langer R. Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy. Nat Nanotechnol 2007;2:751-60.

3. Dobrovolskaia MA, McNeil SE. Immunological properties of engineered nanomaterials. Nat Nanotechnol 2007;2:469-78.

4. Mirković B, Lah Turnšek T, Kos J. Nanotechnology in the treatment of cancer. Farm Vestn 2010; 79: 146-55.

5. Dolenc A, Kristl J. Development of polyleytrolyte nanocoating on drug microparticles. Farm Vestn 2008; 59: 273-77.

6. Kristl J. Nanotehnologija - možnosti in perspektiva. Nanotehnologija v farmaciji: zbornik referatov, 16. simpozij. Ljubljana : Slovensko farmacevtsko društvo, Sekcija farmacevtskih tehnologov, 2004: 7-19.

7. Jurkovič P. Nanoemulzije in mikroemulzije kot nosilni sistemi učinkovin. Nanotehnologija v farmaciji: zbornik referatov, 16. simpozij. Ljubljana : Slovensko farmacevtsko društvo, Sekcija farmacevtskih tehnologov, 2004: 81-8.

8. Kos J., Cegnar M., Kristl J. Bioanalitika nanodelcev z uporabo celičnih kultur. Nanotehnologija v farmaciji: zbornik referatov, 16. simpozij. Ljubljana :

Slovensko farmacevtsko društvo, Sekcija farmacevtskih tehnologov, 2004: 39-45. 

 

* Prof. dr. Silvestra Kobal, dr. vet. med., prof. dr. Alenka Dovč, dr. vet. med., asist. dr. Tomaž Snoj, dr. vet. med., Univerza v Ljubljani, Veterinarska fakulteta, SI 1000 Ljubljana, Gerbičeva 60, **dr. Armin Tomašič, dr. vet. med., Savetnik Vlade RS u penziji, Zelena pot 9, SI 1000 Ljubljana, ***mag. Peter Levstek, dr. vet. med. Veterinarska služba Slovenske vojske, Primoži 2, SI 1338 Kočevska Reka

Tekst preuzet iz knjige "Zbornik radova - XXV savetovanje dezinfekcija, dezinsekcija i deratizacija - jedan svet jedno zdravlje -" uz dozvolu Srpskog veterinarskog društva